当一个人患有重性精神神经疾病时，他的大脑里发生了什么？到底是通过何种机制对机体产生了影响？

　　黄金赌城娱乐医学科学院基础医学研究所研究员许琪每天面对的“敌人”是没有一个是可以掉以轻心的：精神分裂症、抑郁症、还是癫痫，它们的发病机制成因都极其复杂。为了揭开这些未解之谜，带领着她的团队开展了一系列深入研究。

　　1975年出生的许琪14岁成为北京医科大学临床医学专业的一名大学生。开学典礼上与大家一起宣誓“健康所系，性命相托”的场景，让她每每想起都热泪盈眶。

　　17岁大三时开始在医院实习出门诊。有一天，她看到一个精神病人在医院里犯病，周围的人都吓坏了。只见一个老医生走过去，拉起病人的手说：“你累了，坐下休息吧。”神奇的事情发生了，那个刚刚还狂躁的病人瞬间就安静下来，老老实实地坐下不再闹了。

　　眼前这一幕刺激了许琪，她决定从临床医学专业转到精神病学专业，她缩叫“精专”。

　　从临床医学转系去做疾病的基础研究，一做就是20年。在日前北京举行的第十四届“黄金赌城娱乐青年女科学家奖”获奖典礼上，许琪给经济日报记者讲述了她是如何率领团队长期从事重性精神神经疾病发病机制的研究。

　　考大学奔着当医生的许琪给自己的定位是一名“医学科学家”，并始终瞄准以解决临床实际问题为导向的研究目标。和许多以基础问题为导向做研究的科学家不同，多年来，许琪都在从事重性精神神经疾病发病机制的研究。

　　她说，“由于医学发展水平所限，医生对多数患者实际上只能是做到缓解疾病的进展，而无法做到真正的治愈，很多时候医生面对深陷痛苦、甚至走向死亡的患者会有很深的无力感，因此我就非常想去探索并解决某些疾病根源上的问题，于是就走进了实验室。”

　　许琪对这份工作非常投入，她说：“我每天早上可夸张了，从床上爬起来睡衣还没换，就先把电脑打出来，去搜关键词，这一晚上医学界又出现了什么新的文章和新动向。”

　　作为人类理解自身的“终极疆域”，神经科学领域仍有太多等待新垦的神秘地带，重性精神神经疾病发病机制就是其中之一。许琪说：“遗传学实际上是应用做脑疾病的，都是从基因组水平去寻找可能是由于什么缺陷导致的疾病，但离临床治疗常常还有一段距离，最终实现诊断治疗还需要很多学科共同努力。”

　　最近5年，许琪和团队重点研究了癫痫中的一个特殊类别——由于常规抗癫痫药物治疗无效，因此这个亚类在临床上被称之为“药物难治性癫痫”。

　　据许琪介绍，大部分癫痫是可以治愈的，但有百分之三十的难治性癫痫困扰患者也困扰医生。之所以目前的药物均对其无效是因为，这类患者的发病机制和其他癫痫不同。

　　她分析说：“能治的癫痫，问题出在大脑里的神经元上，是神经元异常放电导致的，跟细胞膜上的离子通道相关。所以抗癫痫药物基本都是针对细胞膜上的离子通道设计的。

　　许琪通过五年的研究发现，难治性癫痫的问题是出在胶质细胞上，从而影响到神经元的放电。“我们在星型胶质细胞上找到一个起关键作用的蛋白，在动物身上实验达到了非常好的控制癫痫的效果。”

　　许琪分析说：“患者的问题不是出在通常认为的大脑神经元的离子通道上，而是由于星形胶质细胞中Hsp90β蛋白的异常表达使谷氨酸转运蛋白被过多降解，从而最终导致兴奋性神经递质谷氨酸在脑内堆积。”

　　找到了根源，才好“对症下药”寻到药物靶点。此后，许琪和她的团队又发现Hsp90抑制剂17AAG结合另一种小分子化合物具有的显著抗癫痫效果，在癫痫的啮齿类动物模型上达到了100%的控制率，因而也在战胜难治性癫痫这个“敌人”的道路上迈出了坚实一步。这不仅拓展了难治性癫痫的病理生理机制，还为颞叶癫痫等难治性癫痫的治疗提供了新思路。

　　许琪兴奋地说：“小老鼠在我们的治疗下，已经半年没有犯病了。我们的实验将进入非人灵长类阶段。”这一研究成果也被自然子刊评为2017年“当月全球新药发现亮点”，并且拿到了专利权。

　　在面对另一个强大的“敌人”——寻找抑郁症的易感基因的工作中，许琪需要克服更多阻碍。抑郁症是一种典型的多基因复杂性状疾病，它不像单基因病，只要找到一种基因缺陷就能发现患病原因。从遗传学研究来看，在抑郁症这样的多基因病里寻找致病基因，通常做法是在一堆“A+B”、“B+C”、“C+D”可能性里做筛选。“但这往往会让‘真凶’逍遥法外。”许琪决定转变以往思路，而是先从样本上下工夫。

　　在遗传性研究中，许琪发现对样本进行分层，让样本纯净是一个极其重要的成功因素。最终，通过全基因组测序技术，在一项关于女性复发型重性抑郁症的遗传学研究中，许琪团队发现了两个与抑郁症相关的“漏网”基因。

　　接下来的研究，许琪表示仍然会从临床导向出发，继续将目光瞄准神经疾病领域里那些熟悉的“敌人”。

　　许琪经常作为协和医学院的研究生导师代表去和新生见面，她用同样的一句话作为开头：恭喜你们选择了最正确的道路。人类有五个层次的需求，最高层次是自我实现，这个世界上，我想不出来有比当科学家更能自我实现的事情。”

　　她跟研究生聊天：干我们这行，你能想到的最荣耀最让你觉得这辈子没白活的时刻是什么？学生回答：获诺贝尔奖。

　　她摇头说：“我能想象到的那个时刻就是通过你的研究，哪怕挽救了世上一个患者，那种成就感不是一个奖能替代的。”

　　她说她理解有些不去领诺贝尔奖的获奖者，“他们认为回报已经足够了，奖金属于附加品，只是锦上添花。”

　　“下一个想要解决的是阿尔茨海默病的诊断标志物。”许琪透露道，“虽然现在临床上可以诊断这个病，但是等到临床确诊时对于患者的治疗来说已经太晚了，医生已回天乏力。“我希望能用科学的手段让阿尔茨海默症的诊断窗口前移5-10年，给病患更多的时间进行防治。”