出品 | 新浪科技《科学大家》

　　撰文 | 韩健 美国哈森阿尔法生物技术研究院教授

　　肿瘤治疗，在短短几十年间经历了手术，放疗，化疗，靶向疗法，到免疫疗法的几个发展阶段，现在最红火的当然是免疫疗法。免疫疗法又大致分成细胞疗法，和PD-1等抑制剂的方法。

　　细胞疗法

　　通俗地讲，细胞疗法就是从病人身上，也有从正常人身上召集能对抗肿瘤的“战士”——免疫细胞，然后送他们到军校培训——体外培养，培训的主要目的是识别敌人——把免疫细胞暴露给肿瘤特异性抗原，然后把训练好的士兵送到战场歼敌——肿瘤。这个战略看上去没有什么问题，可是实施起来就有点难度：

　　首先找来的兵是壮丁？还是老弱病残？残兵败将？其次军校里的教官，教材是否合适？最后训练好的士兵直接送到前线？还是被送错了地方？

　　兵源是制胜的关键之一，肿瘤病人体内是否还有精兵强将？如果病人之所以患肿瘤就是因为免疫系统失灵在先，那么患者体内的“壮丁”本来就很少，勉强抓到一些兵，战斗力也会有限的。

　　军校里的教官是专业的？还是业余的？（用什么细胞来展示肿瘤抗原，有人用“专业”的antigen presenting cells， 也有人用“业余” 的中性细胞等）教材是否很正确？很多所谓的肿瘤特异性抗原（如AFP）很可能本来就不是免疫细胞应该攻击的对象。如果教员教材都有错误，敌我不分，仗怎么打？

　　PD-1抑制剂疗法

　　PD-1抑制剂（PD-1 check point inhibitor）抗肿瘤的战略也很有趣。研究发现，肿瘤细胞可以欺骗免疫系统，从而使之产生免疫耐受（tolerance），也就是停止攻击肿瘤细胞。PD-1就是免疫耐受机制中的一个关键环节，如果去掉这个免疫耐受效应，免疫系统就会重新对肿瘤发起攻势，甚至有可能清除肿瘤。临床上的确有非常好的疗效。不过奇迹仅仅发生在少数病人身上。为什么会出现这种情况？现在的科学水平还很难说清。

　　我觉得，去除肿瘤免疫抑制这个战略也有很多问题。免疫系统，经过千百万年的进化，是一个非常精明的体系，当面临强敌如感染、发生肿瘤的时候，它很可能会启动一个对敌我双方力量的综合评估机制，一旦认为没有获胜的把握，就和敌方签订一个停战协议。这个停战协议就是免疫耐受。换句话说，肌体的免疫系统停止攻击肿瘤，不是因为敌人——肿瘤细胞太狡猾，而是因为我方——免疫系统很精明。之所以PD-1类药物的最佳“战绩”不过20%-30%的病人有效，很可能就是因为“停战协议”签订以前，免疫系统也就只有20%-30%的胜算而已。使用PD-1抑制剂，就好比撕毁免疫系统辛苦谈判得来的停战协议，重新开战。所以当下需要解决的问题就是，能否在撕毁协议以前更好地把握胜算，或者增加获胜 机会。

　　说到免疫系统，就不能不聊聊当下比较火的话题，HPV疫苗。之前华大基因董事长汪建在一段访谈视频里面谈到，他反对接种宫颈癌疫苗，原因是因为疫苗太贵了。我也一直对HPV疫苗有看法，不过不是单纯认为它太贵，下面我们来聊一聊。

　　疫苗的作用

　　疫苗可以防病，这个道理很简单，似乎不该有异议。但是问题不是那么简单，不是所有的病都值得不计代价地用疫苗来预防。我们要学会分析情况，区别对待不同疾病和疫苗。

　　疫苗有两个作用：（1）防止自己不得疾病；（2）保护他人不得疾病。大家都清楚第一个方面，可是疫苗怎么防止别人得病就不知道了。这就是疫苗的群体性（herd immunity）： 对传播能力很强的传染性疾病来说，群体中接种疫苗的人数比例越高，传播机会就越少，传播的链也就被打断了，因此那些没有接种疫苗的人也可以得到相应的保护。这种大家都接种，大家都受益的现象就是所谓的疫苗的群体性。

　　对危害性高，传播能力强，又没有有效治疗的感染性疾病，如天花，结核病，小儿麻痹，肝炎，脑炎，非典，狂犬病，疫苗的有效性和使用成果是很少有异议的。可是，另外一些疾病的疫苗推广就碰到很多挑战，比如HPV。

　　“辩证法”分析免疫系统

　　另外，我最近比较着迷用“辩证法”来分析免疫系统。所谓辩证，就是用不同的角度（潜力，效率）去观察同一个问题（免疫力）。这里，我不是静态地观察免疫力，而是把它放到时间的长轴上去观察：

　　免疫系统：先“攘外”还是“安内”？

　　免疫治疗不仅仅是战术的问题，更要从战略角度去思考，是把“外援”用在“安内”上，还是“攘外”上？一定要用“外援”吗？

　　改正以前的一个认识：免疫系统不是在新生儿的时候最强，我们刚生下来的时候，虽然具有最大潜力，但并没有任何“战斗”经验，故而效率就很差。当我们老了，身经百战了，效率提高了但潜力也随之下降了。

　　从临床实践上看，评估健康，就是看看免疫力的潜力有多大，看看可以动用的后备队有多少；而诊断疾病，就是看那些久经沙场的老兵都有什么能耐。这些都是我们在研发的“产品”。

　　之所以很“迷”这个辩证思考，是因为它很可能和今后十年肿瘤免疫疗法的大方向有关。我认为，现在的各种肿瘤免疫疗法都具有一定的片面性：仅仅考虑如何增强抗肿瘤的能力，而忽略了潜力。

　　如果肿瘤发生在上面图中两条线交叉之前，肌体的免疫力还有很多潜能，那么增强免疫力可能就是比较容易的事，疗效也会很好；而如果肿瘤发生在交叉之后，肌体的免疫系统已经是身经百战，可是那些有经验的“兵油子”对付肿瘤却是外行，那么增强兵力首先需要从这些“老兵”那里拨款，这就不是一件容易的事情了。最近有不少论文已经涉及到这个问题了，比如有人发现肠道菌群或者感染性疾病（外敌）对肿瘤（内患）免疫治疗有影响。

　　所有药物，不管是抗感染的，还是抗肿瘤的，都应该看成是暂时的“外援”，而战争的结局很可能早就由“内因”决定了。如果药物是请“外援”，疫苗就是买“保险”。如果不撞车，保险就是“浪费”，如果你连车都没有，就当然更不用买保险了。

　　是否该接种HPV疫苗

　　HPV和上面讲到的那些病不同，首先，（1）HPV不是所有人都同样有生病的机会，有高危人群。因为是性传播疾病，所以只是对性活跃的女性有保护，而且最好是在开始性生活以前十几岁的时候接种。如果真的想阻断疾病传播途径，应该动员男性也接种。可是男的没有宫颈癌，所以不会有很多人愿意接种的。（2）HPV的传播力不强，不像非典那样很快就能通过空气或者接触一传十，十传百。（3）HPV病毒有几十个亚型，能够引起宫颈癌的高危亚型就有21种，而疫苗有保护性的仅仅是其中的4-6种最常见的。所以疫苗保护不够完全，不像其它疾病，那些病原体没有这么多亚型，一个疫苗覆盖率很好。（4）患HPV不等于生病。即使已经得了高危型的HPV感染，最后患宫颈癌的几率也不过1%。（5）宫颈癌有很好的早期诊断和治疗手段。（6）宫颈癌危害性不够大。美国每年死于宫颈癌的女性有4000人。相比之下，死于枪伤的有33，000人；死于车祸的有30，000人左右；死于药物过量的（durg overdose）的 50，000人；死于心脏病的近400，000人；死于肿瘤的近600，000人。

　　我不是说宫颈癌不值得重视，不值得防治，任何夺命的疾病都值得我们做出努力。可是我们要也要算几笔账，从科学，经济，社会等各个角度综合考虑。

　　我把疫苗分成两类：一类疫苗是那些廉价的，全社会的人都能用的疫苗，通过产生疫苗群体性来保护广大群体。是“人人为我，我为人人”的疫苗。这类疫苗主要针对的致病微生物都是恶性传染的，死亡率高，发病率高，而且没有有效治疗；另一类疫苗就是昂贵的，只有少数高危人群使用的，传播力有限，保护少数人，风险也有限的疫苗。这些疫苗，开发商也知道使用率不会太高，所以才把价格抬高。

　　所以，反对HPV疫苗推广的一方有很多综合原因：太贵，有效性短，有较严重副作用的报道，宫颈癌有比较好的诊断和治疗手段。

　　我觉得疫苗是科学发展的阶段性成果。如果针对每一个上面提到的恶行感染性疾病都有非常有效的诊疗手段，我们就没有必要大动干戈地给群体接种疫苗了。如果生病能马上治好，疫苗就多此一举了。药物是针对病人的，疫苗是健康人都要用的。

　　我对疫苗有不同看法还和我做的研究工作有关：通过免疫组测序，我们认识到人的免疫系统不是一般想象的那么无限强大。如果免疫力和银行里的存款一样是有限的，而每次生病，每次接种疫苗都是在从取款机中提款，你还愿意不假思索地接种所有疫苗吗？哪怕那些我生病机会很少的疫苗？很贵的疫苗？有效性有疑问的疫苗？有副作用的疫苗？

　　不能因为疫苗在对抗天花，小儿麻痹等疾病上曾经显过神威，就把所有疫苗都当成不可缺少的的健康必需品，进而大面积推广。